1. Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri Nedir?

Marchiafava-Micheli Hastalığı olarak da bilininen Paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH), hemolitik anemi, kemik iliği yetmezliği ve trombofili ile karakterizedir. Hematopoietik kök hücrenin PIG-A (phosphatidylinositol glycan class A) geninde meydana gelen somatik mutasyonu sonucu gelişen non-malign klonal bir hastalığıdır. Bu mutasyon sonucu glikozilfosfatidilinozitol çıpa proteinlerde (GPI-AP) yetmezlik gelişir ve CD55 ve CD59 gibi GPI-AP lerin yokluğu eritrositeleri kompleman saldırısına karşı savunmasız bırakıp PNH için karakteristik olan intravasküler hemolize neden olur.

2. PNH, Gerçekten Paroksismal, Noktürnal Hemoglobinüri midir?

PNH ilk olarak özellikle geceleri krizler halinde olan (paroksismal) hemoglobinüri olarak tanımlanmıştır. Çünkü hastaların sabah ilk idrarları koyu olmaktadır. Ancak hastalık paroksismal değildir, hemolizin yıkıcı, ilerleyici etkileri süreklidir. Noktürnal değildir, zira gece karbondioksit basıncının artışına bağlı asidik olan kan pH sı kompleman aktivasyonuna yol açar ve gece daha fazla hemoliz olur. Öte yandan hemoliz sadece gece olmamaktadır, hemoliz 24 saat devam eden bir süreçtir. Ayrıca hastaların üçte birinden daha azında tanı anında hemoglobinüri mevcuttur.

3. PNH Klinik Belirti ve Bulguları Nelerdir?

PNH farklı kliniklere farklı semptom ve bulgularla başvurabilir. (Bkz PNH Hakkında Bölümü) Bir dahiliye uzmanı ve hematolog, Sitopeni, Coombs negatif hemolitik anemi, retikülositoz, artmış LDH düzeyi, artmış indirek bilirubin düzeyi, düşük haptoglobn düzeyi gibi laboratuvar anormalliği ile tanıya yaklaşabilir. Bu bulgular altta yatan bir kemik iliği anormalliği(AA gibi), Rekürren tromboz, alışılmadık yerlerde trombozşar veya gastrointestinal problemlerle birlikte olabilir. Bir nefrolog veya ürolog, hemoglobinüri, böbrek yetmezliği veya erektil disfonksiyon sonrası özellikle eşlik eden laboratuvar bulguları varlığında PNH tanısı koyabilir. Bir gastroenterolog, karın ağrısı, disfaji gibi şikayetleri olan hastalarda yukarıda sayılan anormal laboratuvar bulguları eşliğinde veya Bud-Chiari Sendromu, portal veya mezenterik ven trombozları sonrası PNH tanısı koyabilir.

4. PNH Şüphesi Olduğunda Hangi Testler Yapılmalıdır?

PNH tanısı için eksik olan GPI-AP i gösterme esasına dayalı flow-sitometri tetkiki -altın standart- testtir. Periferik kan örneği ile yapılır. Flöresan aerolysin (FLAER) yöntemi bugün için kullanılan en hassas yöntemdir.

5. PNH Testleri ile İlgili Kılavuzlara Nasıl Ulaşabilirim?

The Clinical Cytometry Society- tarafından yayınlanmış PNH klonu tanımlama ve monitorizasyonu hakkındaki yayınlar şunlardır:
- Borowitz MJ et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom 2010; 78: 211-230. - Sutherland DR et al. Practical guidelines for the high-sensitivity detection and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom 2012; 82: 195-208.

6. PNH Klonu ile Artmış Tromboz Riski Arasında Korelasyon Var Mıdır?

Önceki çalışmalar büyük PNH klonu ile artmış tromboz riski açısından bir ilişki olduğunu söylemesine rağmen son çalışmalarda trombotik olayların özellikle granülosit klon büyüklüğünden bağımsız olduğu ortaya konmuştur. Klon büyüklüğü %50 olan hastalarda trombotik olay gelişim sıklığı %20 iken klon büyüklüğü %20 olan hastalarda trombotik olay sıklığının hala yüksek olduğu (%16) ortaya konmuştur.

7. PNH Tanısından Sonra Medyan Sağkalım Nedir?

Çalışmalarda spesifik tedavi almayan veya sadece destek tedavisi (kan transfüzyonu, androjenler, düşük doz steroid vs) alan hastaların tanı konduktan sonra medyan sağkalım 10-15 yıl olarak ortaya konmuştur. Ancak bu süreler eculizumab öncesi döneme ait çalışmalardan elde edilmiştir. PNH da spesifik tedavi olan eculizumab sonrası ise sağkalım oranları artmıştır.

Klasik PNH veya AA-PNH Sendromu olması klinik prezantasyon veya prognostik faktörler açısından farklılık gösterse de komplikasyonlar (özellikle tromboz) açısından farklılık göstermemektedir. Tanıdan 10 yıl sonrasında kümülatif tromboz insidansı klasik PNH da yaklaşık %38 iken AA-PNH hastalarında %30 dur. Mortaliteden sorumlu ana parametrenin tromboz olduğu göz önüne alınırsa medyan sağ kalım açğsğndan bu iki antitenin farklı olmadığı yorumu yapılabilir.

8. PNH da Spontan Remisyon Mümkün Müdür?

Bir çalışmada (Hillmen P et al. N Engl J Med 1995) spontan remisyonun %15 oranında görülebildiği belirtilmiştir. Yine de bu alandaki yayınlar olgu sunumları düzeyindedir. Bu duruma yapılabilecek tek açıklama; normal somatik hücreler gibi PNH klonu olan hücrelerin de sonlu bir yaşam döngüsüne sahip olmalarıdır.

9. PNH Tedavisi ile İlgili Kılavuzlara Nasıl Ulaşabilirim?

PNH tanısı ve yönetimi hakkındaki kılavuzlar - International PNH Interest Group- tarafından 2005 yılında yayınlanmıştır:

- Parker C et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005; 106: 3699-3709.

Son zamanlarda - The Australian Government s Department of Health and Ageing - ve - The German Society for Haematology and Oncology - tarafından PNH tedavisi kılavuzları yayınlanmıştır:

- Guidelines for the treatment of Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria (PNH) through the Life Saving Drugs Program

- Paroxysmale nachtliche Hamoglobinurie (PNH)

PESG PNH Tanı, İzlem ve Tedavi kılavuzu 2016 Eylül ayında yayınlanmıştır.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27570707
 

10. PNH da Allojeneik Kemik İliği Nakli (AKİT) Bir Tedavi Seçeneği Midir?

Allojeneik Hematopoietik Kök Hücre Nakli, PNH hastalığının tek küratif tedavisidir. Ancak morbidite ve mortalite oranları yüksektir. Bu nedenle ilk basamakta önerilen tedavilerden biri değildir. Özellikle kemik iliği yetmezliği bulguları olan hastalar, genç yaşta olan ve tam uyumlu akraba donörü olan hastalar için göz önünde bulundurulması gereken seçeneklerden biridir.

11. PNH İçin Gebelik Bir Risk Faktörü Müdür?

Gebelik PNH hastaları için bir risk faktörüdür. Retrospektif bir çalışmaya göre PNH tanısı konan hastaların %25 i ilk tanılarını gebelik esnasında almaktadır. Hemoliz ve kemik iliği yetmezliği gebelik esnasında kötüleşebilmektedir. Trombotik olaylar, infeksiyonlar, kanama atakları ve artmış düşük olasılığı, fetal kayıplar ve prematür doğumgibi komplikasyonlar artabilmektedir. Gerek maternal gerekse infant mortalitesi artmaktadır. Ancak unutulmaması gereken nokta bu çalışmalarda elde edilen verilerin eculizumab çağından önceki yıllara ait olduğudur.

Referanslar

1.Johnson RJ, Hillmen P. Mol Pathol 2002; 55: 145-152.
2.Moyo VM et al. Br J Haematol 2004; 126: 133-138.
3.Parker C et al. Blood 2005; 106: 3699-3709.
4.Brodsky RA, Jones RJ. Lancet 2005; 365: 1647-1656.
5.Porter JB. Am J Hematol 2007; 82: 1136-1139.
6.Bessler M, Hiken J. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008; 104-110.
7.Brodsky RA. Blood Rev 2008; 22: 65-74.
8.Young NS. Haematologica 2009; 94: 3-7.
9.Brodsky RA. Haematologica 2010; 95: 855-856.
10.Borowitz MJ et al. Cytometry B Clin Cytom 2010; 78B: 211-230.
11.Hillmen P et al. Am J Hematol 2010; 85: 553-559.
12.Hill A et al. Br J Haematol 2010; 149: 414-425.
13.Sutherland DR et al. Cytometry B Clin Cytom 2012; 82: 195-208.
14.Weitz I et al. Intern Med J 2013; 43: 289-307.
15.Lee JW et al. Int J Hematol 2013; 97: 749-757.
16.Hill A et al. Blood 2013; 121: 4985-4996
17. Sahin F et al. Am J Blood Res. 2015 Jun 15;5(1):1-9.
18. Sahin F et al. Am J Blood Res. 2015 Jun 15;5(1):30-3.