PNH tedavisi 3 ana başlık altında toplanabilir:
A.   Destek Tedavileri
B.    Hastalığın seyrini değiştiren tedavi
C.    Potansiyel Küratif Tedavi

1. Destek Tedavileri 

•       Kan/ Eritrosit Süspansiyonu Transfüzyonu; semptomatik anemi varlığında düşünülmelidir.
•       Folik asit, vitamin B₁₂ desteği; kemik iliğinde artmış eritropoezi desteklemek amacıyla kullanılabilir.
•       Oral Demir desteği; Ekulizumab tedavisi etkin şekilde veriliyor ise hemoliz kontrol altına alınıp demir eksikliğinin de önüne geçilmiş olacağından ferritin ve transferrin saturasyonu kontrol edilerek verilebilir. Intravenöz demir tedavisi hemolitik krize neden olabileceğinden önerilmemektedir.
•       Steroid; modern PNH tedavisinde steroidlerin yeri sadece hemolitik ataklarda ve kısa sürelidir. Uzun süreli steroid tedavisi önerilmemektedir.
•       Antikoagülan tedavi; PNH’ da Antikoagülan tedavinin ilerleyici trombotik olaylara karşı tek başına koruyucu olmadığı göz önünde bulundurulmalıdır. Özellikle granülositlerde PNH klonunun >%50 olduğu olgularda tromboz riskinin arttığı bilinmektedir. Bu hastalarda DMAH ile profilaksi önerilebilir. 
Ekulizumab tedavisinin trombotik olayları %92 oranında azalttığı gösterilmiştir. Yine aynı şekilde tromboz öyküsü olan hastalarda ekulizumab kullanımı tekrarlayıcı trombotik olaylardan koruyucu etkinliğe sahiptir. Uzun dönem (ömür boyu) antikoagülasyon (kumarin deriveleri ve heparinler) hayatı tehdit edici trombotik olayların seyrinde düşünülebilir. 
•        İmmünsüpresif tedavi; tabloya kemik iliği yetersizliği bulgularının eşlik ettiği PNH/AA gibi durumlar dışında PNH tedavisinde endikasyonu yoktur. 
 

2. Hastalığın Seyrini Değiştiren Tedavi

Ekulizumab
Ekulizumab (Soliris^®, Alexion Pharmaceuticals, Cheshire, CT) C5-komplemana bağlanarak C5’ in C5a ve C5b ye parçalanmasını bloke eden bir humanize monoklonal antikordur. 
Klinik çalışmalar PNH da ekulizumabın hemolizi, transfüzyon bağımlılığını, tromboz insidansını, böbrek yetersizliği ve pulmoner hipertansiyon gibi organ hasarı risklerini belirgin olarak azalttığını ve halsizlik, dispne gibi semptomları iyileştirdiğini ortaya koymuştur. Aynı zamanda ekulizumab böbrek fonksiyonlarında ve yaşam kalitesinde iyileşme de sağlamaktadır. 
Uzun dönem ekulizumab kullanımı ile sağ kalım, aynı yaş grubundaki genel populasyonun sağkalımı düzeyine kadar artmaktadır. Ekulizumab PNH hastalığının küratif tedavisi değildir ancak ekulizumab sağkalımı artırmaktadır. Uzun dönem ekulizumab tedavisi aynı zamanda iyi bir güvenlik profiline sahiptir ve komplikasyon ve ölüm riskini anlamlı olarak azaltmaktadır.
Ekulizumab tedavi kararı klinik ve laboratuvar bulgularının birlikte değerlendirilmesi ile verilmelidir. 
Semptomatik tüm PNH hastalarında ekulizumab tedavisi önerilmektedir.
PNH tanısı konan hastalarda Aşağıdaki durumlarda Ekulizumab tedavi endikasyonu mevcuttur:

• Trombotik olay varlığı,
• Kronik hemolize bağlı organ hasarı varlığı,
• PNH hastasında gebelik söz konusu ise,
• Transfüzyon bağımlılığı: Bu kriter, 2015 yılında EMA tarafından tanımlanan Yüksek Hastalık Aktivitesi kavramından sonra, artık ekulizumab tedavi kararı verirken mutlak gerekmemektedir.
• Yüksek LDH aktivitesi olan (normal üst sınırın 1,5 katı) hastalarda, hayatı tehdit edici durumlar dahil olmak üzere PNH komplikasyonları riski anlamlı olarak artmıştır. Bu nedenle, kronik hemoliz ile ilişkili artmış LDH aktivitesi olan ve klinik belirtileri olan - örneğin tromboz, anemi, akut veya kronik böbrek yetersizliği, pulmoner hipertansiyon, düz kas distonisi (örneğin karın ağrısı, disfaji, erektil disfonksiyon vb.)- hastaların tedavisinde ekulizumab kullanılmalıdır.

 
Ekulizumab Uygulama Şekli
Ekulizumab 25-45 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmaktadır. İlk 4 hafta 600mg/hafta dozu uygulandıktan sonra, 5. hafta 900mg uygulanıp ardından 14 günde bir 900mg dozu ile devam edilir (Şekil 4). Bu tedavi şeması ile kompleman aracılı hemoliz > %90 hastada inhibe edilebilmektedir. Bazı hastalarda bir sonraki ekulizumab dozundan önce (12-14. Günlerde) "break-through-hemolysis" belirtileri görülebilmektedir. Bu hastalarda ekulizumab doz aralığı 12 güne düşürülebilir ve/veya ekulizumab dozu 1200mg’ a çıkarılabilir. 
Spontan remisyonların izlendiği nadir hastalar olabilmekle birlikte günümüzde ekulizumab tedavi süresi potansiyel olarak ömür boyudur.
 
Şekil 4: PNH da Ekulizumab Tedavi Şeması 

 
Meningokokkal profilaksi
Ekuizumabın komplemanın terminal kısmını bloke etmesi ile ilişkili olarak meningokokkal enfeksiyon (Neisseria meningitidis) riski artmaktadır. Bu nedenle tüm hastalar, ekulizumab tedavisine başlanmadan en az 2 hafta önce meningokoka karşı aşılanmalıdır. Aynı zamanda H. influenza tip b ve pnömokok aşılarının da yapılması önerilmektedir. Eğer ekulizumab tedavisine bir an evvel başlanması gerekiyor ve 2 haftalık süre yok ise hastaya antibiyotik profilaksisi altında ekulizumab tedavisi başlanabilir. Aşılamadan sonraki iki hafta süreyle antibiyotik tedavisine devam edilmesi önerilir.

3. Potansiyel Küratif Tedavi

Alojeneik kemik iliği nakli PNH tedavisinde tek potansiyel küratif tedavi rejimidir. Ancak yüksek morbidite ve mortalite oranları nedeniyle seçilmiş hasta gruplarında değerlendirilmelidir. Özellikle kemik iliği yetmezliği bulgularının ön planda olduğu PNH/AA, PNH/MDS hastalarında, tromboprofilaksi altında ekulizumab tedavisine dirençli tekrarlayan tromboembolik olayların olduğu hasta gruplarında önerilmektedir. HLA tam uyumlu donörlerden yapılan Allojeneik kemik iliği nakli sonrası 2 yıllık sürvi %56 iken 10 yıllık sürvi %42 bulunmuştur. Graft versus host hastalığı insidansı ise ortalama %40-50 olarak görülmüştür. Hastaların yarısında da Venookluzif Hastalık izlenmiştir. Kemik iliği nakli ve komplikasyonlarının hastaların yaşam kalitesini de negatif etkilemektedir. Ekulizumab çağında klasik PNH da allojeneik kemik iliği nakli ilk seçenek değildir ve yukarıda belirtilen özel hasta gruplarında gündeme getirilmelidir. 
Allojeneik kemik iliği nakli planlanan hastalarda ekulizumab kullanım deneyimi ise oldukça azdır. Az sayıda vaka örneklerinde Allojeneik kemik iliği nakli öncesinde ekulizumab tedavisi ile hemolizin kontrol altına alınması, kök hücre naklinden 2-4 hafta önce tedavinin kesilmesi önerilmektedir. Nakil sonrası hemolitik ataklar olması durumunda ek doz ekulizumab uygulamasının uygun olacağını bildirmiştir. Ancak bu konuda geniş çaplı çalışmalar ve kanıt düzeyi yüksek veriler olmadığından yüksek morbidite ve mortalite riski göz önüne alınarak bireysel kararla sürece girilmelidir. PNH için allojenik kök hücre nakli yapıldıktan sonra, GPI çıpa proteini eksik hücre populasyonu tespit edilmeyecek duruma gelene kadar 3 ayda bir test yapılmalı, daha sonra remisyon kontrolü yıllık olarak yapılmalıdır. 



Referanslar:
1. Sahin F et al. Am J Blood Res. 2015 Jun 15;5(1):1-9
2. Hillmen P et al. N Engl J Med 1995; 333:1253-58.
3. SmPC: Soliris® (eculizumab) summary of product characteristics. Alexion Europe SAS, 2015.
4. DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Guideline, 2012.
5. Röth A, et al. Blood 2008;112:3437.
6. Issaragrisil S, et al. Am J Hematol 1987;25:77-83.
7. Hall C, et al. Blood 2003;102:3587-3591.
8. Parker CJ. Hematol Oncol Clin North Am 2009;23:333-346.
9. Hillmen P, et al. N Engl J Med 2004;350:552-559.
10.Hillmen P, Yet al. N Engl J Med 2006;355:1233-1243.
11. Brodsky RA, et al. Blood 2008;111:1840-1847.
12.Kelly RJ, et al.  Blood 2001;117:6786-6792.
13. Sahin F et al. PESG PNH diagnosis, follow-up and treatment guidelines. Am J Blood Res. 2016 Aug 5;6(2):19-27